“生下一個非常健康的孩子后，產婦可能在72小時之內，一下子出現溶血癥狀，尿就變成醬油色了，發生嚴重的腎衰竭。”

北京大學腎臟病研究所所長趙明輝近日在接受第一財經采訪時，提及了上述這種罕見的妊娠相關的產后溶血尿毒綜合征，屬于非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）的一種。這類疾病進展很快，即便馬上啟動血漿置換，躲過了急性腎衰竭，也難以阻斷腎損害進展。緊接著，患者需要透析治療，但她們中的50%~70%仍有可能在幾年后走向尿毒癥。

換血之所以無法根治這一疾病，是因為沒有找到病因——直到科學界發現aHUS與補體的異常活化相關，而感染和妊娠就是aHUS常見的發病誘因。2022年，曾被吉尼斯評為“世界上最昂貴的藥物”、治療aHUS的C5補體抑制劑依庫珠單抗（Soliris）正式在國內商業化，并于一年后參與國家醫保談判，由原本19000元/支的價格調整為2518元/支。

“通過抗補體治療，我們在早期治療中可以看到非常明確的療效。有望把患病產婦中50%變成尿毒癥的可能性停下來。”趙明輝說。

aHUS只是眾多補體介導的疾病之一。有研究顯示，由補體介導的疾病不少于100種。面對廣闊的未滿足臨床需求，一眾國內外頭部創新藥企紛紛押注補體藥物賽道，藥物研發逐漸從aHUS、陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）、全身型重癥肌無力（gMG）和視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）等罕見疾病領域，擴展至糖尿病腎病、神經退行性疾病等常見病領域，數款補體靶向藥物已在全球多國獲批上市。

然而，與歐美等國相比，我國補體藥物的研發、應用和適應證拓展的步伐稍顯滯后。迄今僅有依庫珠單抗一款藥物的三種適應證進入醫保目錄，還有不少患者面臨高昂的治療成本、超適應證用藥等問題。

近日，國家醫保局公布2024年醫保目錄調整通過形式審查的申報藥品名單——目錄外249個，目錄內196個，涉及罕見病用藥約40款。作為創新藥研發的熱門領域，補體新藥是否進入下半年“國談”備受關注。其中，依庫珠單抗于去年年底獲批，用于治療NMOSD的新適應證出現在此份名單之中，而另一款今年2月在中國實現“創新藥全球首發上市”、用于治療PNH的補體新藥可伐利單抗，卻并未現身名單之中。

補體治療走向2.0時代

免疫系統是身體的“衛士”，用于抵御外來病原體并與體內變異細胞做斗爭，維持人體內環境的健康。抗體和補體是免疫系統中最主要的蛋白質。

“補體是一類非常重要的免疫相關蛋白質，它可以在疾病最早期，比如細菌和病毒侵入人體之后，立即激活以殺死細菌和病毒，也可以在抗體激活后，通過不同途徑對補體再激活。”復旦大學附屬中山醫院腎內科主任丁小強對第一財經介紹說。

但當補體被異常激活時，亦可造成自身損傷，導致疾病。

趙明輝舉例說，補體就像是保家衛國的士兵，但當免疫系統發生“戰爭”的時候，補體“開槍”有可能既“打到了敵人”又“傷及友軍”，這時候就需要阻斷它。“補體抑制劑的出現，就是將開完火后收不住火的補體給勸回來。補體始終處于進攻狀態，是件很麻煩的事。”

2007年，首款C5補體抑制劑獲美國FDA批準上市，該藥逐漸從血液科罕見病適應證拓展至腎科乃至神經科。

但這款上市近20年的“老藥”在中國的上市應用，卻經歷了一番波折。

北京協和醫院血液內科主任醫師韓冰告訴第一財經，在海外上市11年后，依庫珠單抗作為臨床急需品種，于2018年通過加速審批通道獲得中國的附條件批準。但該藥的研發公司Alexion最終因為種種原因，放棄了中國市場，藥品未能實現商業化。2020年，阿斯利康收購Alexion獲得了依庫珠單抗和另一款長效補體C5抑制劑。又過了兩年，中國患者才用上這款藥。

“它真正進入中國的前提就是降價，降到了50萬元一年。今年1月進入國家醫保目錄后，現在是不到30萬的年治療費用。補體抑制劑往往需要終身使用，降價后，更多患者能夠接受藥物治療了。”韓冰說。

去年10月，國家藥品監督管理局批準依庫珠單抗用于治療抗水通道蛋白4（AQP4）抗體陽性的NMOSD成人患者。目前，這一新增適應證已通過今年醫保談判的形式審查。

事實上，在丁小強看來，補體作為發病的一種機制，引起的不是某一個病，而是非常多的病，所以和補體相關的罕見病數量非常多。可以針對補體進行治療，也有比較多的藥物，這些藥物在罕見病治療里取得比較好或非常好的效果。

趙明輝指出，補體靶向治療已進入2.0階段，補體抑制劑從過去針對罕見病，以單一靶點、靜脈注射、短效抑制為特征；到如今，補體治療覆蓋至多種常見病，新藥研發指向不同靶點，并出現了皮下注射、口服等給藥方式，藥物半衰期也逐漸延長，長效抑制劑出現。

“在此背景下，患者用藥周期得以延長，用藥場景可以從住院轉為門診。但目前國內還缺少此類上市補體藥物。與歐美相比，我國補體單抗產品的上市和使用情況還有一定差距。”趙明輝說。

據統計，截至去年2月，全球已有8款補體抑制劑獲批上市。今年2月，可伐利單抗在中國首次獲批上市，用于未接受過補體抑制劑治療的PNH成人和青少年（≥12歲）患者，可實現每月1次的皮下注射給藥，但該藥未出現在下半年醫保談判的“形式審查名單”中。

此外，盡管補體藥物可治療應用眾多，但適應證拓展步伐仍較為緩慢，國內獲批和“納保”適應證更為有限，補體抑制劑在臨床實踐中，可能存在超適應證用藥、患者治療成本高的問題。

“在血液科有不少疾病可以使用補體抑制劑，但其中有一些是不得已情況下的超適應證用藥。這些應用在臨床上已經證實有效，但如果想擴大藥物適應證，需要進行大規模臨床試驗。”韓冰表示，除了PNH之外，在很多疾病治療中都可以使用補體抑制劑，比如一些補體介導所致的溶血性貧血，又如一些因為造血干細胞移植或者藥物治療所致的TMA（血栓性微血管病）。

趙明輝認為，補體相關疾病可以分為三個層級，第一層級是純補體疾病，如PNH、aHUS；第二層級是補體加重了病情，且原來治療方式“不太靈”，加上補體抑制劑患者存在顯著受益的可能，如重癥肌無力、漸凍癥等神經退行性疾病；第三層級是糖尿病等重大慢病。糖尿病是高血糖代謝出了問題，但補體在其中充當“打手”，介導引起炎癥。

“現在，國家（醫保）出錢重點解決第一層級和部分第二層級的患者治療問題。但如果后續補體抑制劑價格足夠低了，在很多重大慢病領域都有較大的應用前景。比如，讓一個糖尿病病人的透析時間從五年變為十年，以延長他們的生存期。”趙明輝提出上述設想。

堵點何在

盡管前景廣闊，但補體抑制劑的臨床應用和新藥研發還存在諸多挑戰。

“補體抑制劑已經驗證在MG和NMOSD上有明確療效，但也不能夸大說所有的病都能進行補體抑制劑適應證拓展，這是不可能的。”中山大學附屬第三醫院副院長邱偉對第一財經表示，如何為補體靶向治療挑選適用人群，仍有很長的一段路要走。

與此同時，已上市的補體抑制劑在臨床實踐中，也顯現出一些應用挑戰。

“補體抑制劑在一些補體介導的罕見病治療中效果明確，但我們還是要進行長期研究明確補體抑制劑可能帶來的影響。患者需要補體去干‘清道夫’的活，并確保人體不受感染，這就需要補體藥物找到一個精準的支流，進行阻斷，而不是將整個長江都攔斷了。根據不同的患者情況，我們需要采用不同的治療方式，而不是一刀切。”趙明輝說。

靶向補體治療的規范性診療和不良反應監測亦存在難點。

由于補體靶向治療的藥物近年來才逐步應用于臨床，臨床醫生對該類藥物的認識較少。要想安全、規范用藥，還需要先完成醫生教育，甚至扭轉一些醫學界的“舊觀念”。

韓冰介紹說，為了預防感染風險，使用補體抑制劑前需要先注射疫苗，以防止阻斷補體活化共同途徑造成的莢膜菌感染風險，比如腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌、流血嗜血桿菌等感染。但以腦膜炎雙球菌疫苗為例，中國尚未引入四價苗，且當前二價苗的使用說明書未更新，將腎病、有血尿癥狀作為接種禁忌癥，事實上PNH伴隨這些癥狀急需接種，“這就是一個悖論”。

另一方面，使用補體抑制劑之后，有些患者依然可能出現藥物突破性溶血，這就需要通過監測相應免疫指標，及時提高藥物劑量，縮短用藥間隔，或者使用一些其他的藥物進行改善。

“任何藥物都存在副作用、安全性的問題。尤其像此類需要終身使用的藥物。”韓冰說。

對于患者而言，這種長期、終身的給藥方式還面臨一層挑戰，即能否持續性地獲得可負擔的藥物。

天津醫科大學總醫院副院長、血液病中心主任付蓉告訴記者，該科室紅細胞相關疾病病人中（包括PNH），外地占比達到百分之五六十以上。“因為我們醫院很早形成診療規范，醫院內部還有試點科室進行PNH可視化提示，加上藥物落地比較早，所以不少外地患者不定期坐飛機來到我們醫院輸液。盡管我們采取日間病房的形式，患者無需住院，輸一天就可以回去，但頻繁往返也會帶來不小的開支。”